SINTESIS HORMON KORTEK ADRENAL
· Kortek adrenal mensintesis molekul steroid yang dipilah menjadi tiga kelompok hormon yaitu glukokortikoid, mineralkortikoid dan androgen dengan zona/lapisan penghasil yang berbeda-beda
· Seperti kita ketahui, kortek adrenal mempunyai 3 lapisan/zona yaitu :
a. Zona glomerulosa à memproduksi hormon mineralkortikoid
b. Zona fasikulata à memproduksi hormon glukokortikoid (bersama dengan zona reticularis)
c. Zona reticularis à memproduksi homon androgen
· Kolesterol, yang didapatkan dari makanan dan sintesis endogen adalah bahan untuk steroidogenesis. Uptake kolesterol dilakukan oleh LDL receptor. Dengan stimulasi dari ACTH, jumlah receptor LDL meningkat
· Di bawah ini, adalah skema jalanya sintesis dari hormon steroid adrenal :
Keterangan :
o Sisntesis mineralkokrtikoid
Pregnenolon diubah menjadi progesterone oleh dua buah enzim reticulum endoplasma halus yaitu 3β-hidroksisteroid dehidrogenase dan Δ5,4 isomerase. Progesterone mengalami hidroksilase pada posisi C21 untuk membentuk 11-deoksikotrikosteron, yang merupakan mineralkortikoid yang aktif (menahan ion Na+). Hidroksilase berikutnya, pada C11, menghasilkan kortikosteron. Enzim 18-hidroksilase bekerja pada kortikosteron membentuk 18 hidroksikortikosteron yang diubah menjadi aldosteron oleh konversi 18-alkohol menjadi aldehid
o Sintesis glukokortikoid
Sintesis kortisol memerlukan tiga enzim hidroksilase yang bekerja secara berurutan pada posisi C17, C21, C11. Dua reaksi pertama berlangsung cepat , sementara hidroksilasi C11 berlangsung lambat. 17α-hidroksilase merupakan enzim reticulum endoplasma halus yang bekerja pada pregnenolon. 17α-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilase pada posisi C21 oleh 21-hidroksilase hingga membentuk 11-deoksikortisol yang kemudian juga dihidroksilasi oleh 11β-hidroksilase pada posisi C11 untuk membentuk kortisol.
o Sintesis androgen
Hormon androgen yang utama yang dihasilkan oleh korteks adrenal adalah dehidroepiandrosteron (DHEA). DHEA sebenarnya adalah sebuah prehormon karena kerjanya 3β-OHSD dan Δ5,4 isomerase akan mengubah DHEA androgen yang lemah menjadi androstenedion yang lebih poten. Reduksi androstenesion pada posisi C17 mengakibatkan pembentukan testosterone
TRANSPORT HORMON STEROID
1. Kortisol bersirkulasi dalam plasma sebagai :
1. Kortisol bebas à merupakan bentuk hormon yang aktif dan tidak terikat dengan protein dan mereka dapat secara lagsung bereaksi ke organ target. Normalnya <5%>
2. Kortisol terikat protein
Plasma mempunyai dua macam pengikat kortisol. Yang pertama mempunyai affinitas yang tinggi yaitu kortisol binding globulin (CBG) dan yang lainya mempunyai affinitas yang rendah, kadar protein yang tinggi yaitu albumin. Kortisol terikat CBG mengurangi efek dari inflamasi, dengan peningkatan konsentrasi kortisol bebas secara local. Ketika konsentrasi kortisol >700nmol, sebagian terikat pada albumin dan sebagian yang lebih besar beredar secara bebas. CBG meningkat pada kadar estrogen yang tinggi (kehamilan, pemakai obat kontrasepsi). Peningkatan CBG disertai juga dengan peningkatan protein terikat kortisol, dengan demikian kadar total kortisol dalam plasma meningkat.
3. Kortisol metabolit
Adalah suatu respon biologis yang tidak aktif dan terikat lemah pada protein plasma
METABOLISME DAN EKSRESI STEROID
1. GLUKOKORTIKOID
Sekresi kortisol tiap harinya berkisar antara 40-80 μmol, yang disekresi dengan irama sirkadian. Kadar kortisol dalam plasma ditentukan oleh sekresinya, inaktivasinya dan eksresinya. Hati adalah organ utama untuk penginaktivan steroid. Enzim utama yang meregulasi metabolism kortisol adalah 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD). Ada dua isoforms : 11β-HSD 1 diekspresikan terutama di hati dan bertindak sebagai reductase, mengkonversi inactive kortison ke dalam bentuk glukokortikoid yang aktif yaitu kortisol. 11β-HSD 2 diekspresikan di sejumlah jaringan dan mengkonversi kortisol dalam bentuk yang tidak aktif, kortison.
2. MINERALKORTIKOID
Pada individu yang mempunyai kadar garam yang normal, sekresi tiap harinya berkisar 0,1 dan 0,7 μmol. Selama perjalanannya lewat hati, >75% dari aldosterone diinaktivkan oleh konyugasi dengan asam glukoronik. Bagaimanapun juga pada kondisi tertentu, seperti pada gagal jantung, penginaktifanya berkurang
3. ADRENAL ANDROGENS
Androgen terutama disekresi oleh adrenal dalam bentuk DHEA dan DHEAS. Kira-kira 15-30 mg dari senyawa ini disekresikan tiap harinya. Dalam jumlah yang lebih kecil androstenedione, 11β-hydroxyandrostenedione dan testosterone disekresikan. DHEA merupakan prekusor utama dari urinary 17-ketosteroid. 2/3 dari urinary 17-ketosteroid pada laki-laki derivate dari metabolism adrenal, dan sisanya berasal dari testicular androgen. Sedangkan pada wanita, hampir semua urinary 17-ketosteroid derivate dari adrenal
MEKANISME AKSI HORMON STEROID
Steroid berdifusi secara pasif melewati membrane sel dan terikat pada protein intraselular. Glukokortikoid dan mineralkortikoid terikat dengan reseptor yang afinitasnya hampir sama dengan reseptor mineralkortikoid. Bagaimanapun juga, hanya glukokortikoid yang terikat pada reseptor glukokortikoid. Setelah steroid terikat pada reseptor, komplek steroid-reseptor berjalan ke nucleus, dimana steroid akan melakukan transkripsi RNA. Karena kortisol terikat pada mineralkortikoid dikarenakan afinitas yang sama dengan aldosterone, spesifitas mineralkortikoid dicapai dengan metabolism local dari kortisol untuk menginaktivkan senyawa cortisone dengan 11β-HSD2
REGULASI HORMON STEROID 1. GLUKOKORTIKOID
· ACTH diproses dari precursor POMC. POMC dibuat di berbagai jaringan termasuk otak, hipofisis anterior dan posterior dan limfocyte
· ACTH (adrenocortiko tropic hormon) disintesis dan disimpan dalam sel basophil di hipofisis anterior
· Sekresi ACTH dari hipofisis anterior diatur oleh corticotrophin releasing hormon (CRH) yang diproduksi di eminens medianan di hipotalamus.
· Factor utama yang mengontrol ACTH dan juga CRH tentunya adalah :
a. Kadar kortisol dalam plasma
Kortisol mempunyai efek umpan balik negative terhadap (1) hipotalamus untuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali ke keadaan normalnya
b. Stress
Stress baik fisik, emosional atau hipoglikemia menyebabkan terjadinya sekresi CRH dan arginin vasopressin dan aktivasi dari system saraf simpatis. Hal ini akan meningkatkan sekresi ACTH.
c. Siklus istirahat atau aktivitas tiap orang à berhubungan dengan irama sirkadian
ACTH dalam plasma bervariasi sesuai dengan sekresi dan mengikuti pola sirkadian yang mana mencapai puncak saat kita bangun (pagi hari) dan mencapai titik terendah saat malam hari (akan tidur). Jika pola istirahat kita berubah, maka irama sirkadian ini juga akan berubah mengikuti pola baru.
· Secara normal, pola sirkadian dari sekresi ACTH dipengaruhi oleh CRH. Mekanisme ini disebut juga open feedback loop
· CRH sekresi, dipengaruhi oleh neurotransmitter hipotalamus (kolinergik, serotoninergic)
2. HORMON ALDOSTERONE
· Aldosterone disekresi oleh zona glomerulosa.
· Dikenal empat factor yang memainkan peranan dalam pengaturan aldosterone, yaitu :
1. Peningkatan konsentrasi kalium à meningkatkan sekresi aldosteron
2. Peningkatan aktivitas rennin-angiotensin à meningkatkan sekresi aldosteron juga
3. Peningkatan konsentrasi natrium di dalam cairan ekstraselular sangat sedikit menurunkan sekresi aldosteron
4. Hormon adrenokortikotropon (ACTH) dari kelenjar hipofisis anterior diperlukan untuk sekresi aldosterone tetapi mempunyai efek yang kecil dalam mengatur kecepetan sekresi
Dari factor-faktor di atas, yang paling memegang peranan yaitu konsentrasi kalium dan aktivasi dari rennin-angiotensin. Peningkatan konsentrasi kalium yang rendah dapat menyebabkan beberapa kali peningkatan aldosterone beberapa kali. Dan juga aktivasi dari system rennin-angiotensin, biasanya sebagai efek dari berkurangnya aliran darah ke ginjal, dapat menyebabkan peningkatan sekresi aldosterone yang besar.
Selanjutnya, aldosterone akan bekerja di ginjal dengan :
a. Membantu ginjal mengeluarkan kelebihan ion kalium
b. Meningkatkan volume darah dan tekanan arteri, jadi mengembalikan system Renin-angiotensin dalam keadaan normal
EFEK MINERALOKORTIKOID
a. Efek ginjal dan sirkulasi dari aldosteron
· Aldosteron menyebabkan pengangkutan pertukaran natrium dan kalium yakni absorbsi natrium bersama – sama dengan ekskresi kalium oleh sel – sel epitel tubulus terutama dalam tubulus distal dan duktus koligentes
· Meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstraseluler sementara menurunkan jumlah kalium.
· Karena natrium dalam ciran ekstraselular banyak maka berpengaruh juga terhadap kandungan air dalam cairan ekatraselular dan menyebabkan peningkatan tekanan darah.
· Aldosteron sebaliknya menyebabkan sekresi ion hidrogen yang ditukr dengan natrium di tubulus sehingga mengakibatkan alkalosis ringan.
b. Efek aldosteron pada kelenjar keringat, kelenjar liur, dan absorpsi intestinal
· Efek aldosteron terhadap kelenjar keringat penting untuk menyimpan garam tubuh dalam lingkungan yang panas.
· Efek aldosteron terhadap kelenjar liur adalah menyimpan garam sewaktu liur hilang secara berlebihan
· Aldosteron meningkatkan absorsi natrium oleh usus terutama di dalam kolon yang mencegah hilangnya natrium di dalam tinja
EFEK GLUKOKORTIKOID
a. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat
· Untuk merangsang proses glukoneogenesis (pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lain) oleh hati à meningkatkan jumlah penyimpanan glikogen dalam sel – sel hati.
· Kortisol menurunkan kecepatn pemakaian glukosa oleh sel – sel tubuh.
· Karena efek diatas dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa darah à diabetes adrenal.
b. Efek kortisol terhadap metabolisme protein
· Kortisol mempunyai kemampuan untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati
· Hal diatas dikarenakan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel.
· Kortisol menyebabkan peningkatan protein hati dan protein plasma disebabkan oleh kortisol.
a. Efek kortisol terhadap metabolisme lemak
· Kortisol meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak à meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan meningkatkan pemakaiaannya untuk energi.
· Kortisol meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel.
b. Fungsi kortisol pada stress dan peradangan
· Kortisol sangat meningkat pada keadaan stressà glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan asam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel – selnya sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesis senyawa lain.
c. Efek anti inflamasi kortisol
· Pemberian kortisol dalam jumlah besar biasanya dapat menghambat proses inflamasi atau malah dapat membalikkan sebagian besar efeknya segera katika proses inflamasi mulai terjadi.
· Kortisol mempunyai efek berikut ini dalam mencegah proses inflamasi:
- Kortisol menybabkan stabilisasi membran lisosom
- Kortisol menurunkan permeabilitas kapiler
- Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke dalam daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak
- Kortisol menekan sistem imun
- Kortisol menurunkan demam
d. Efek terhadap alergi
Kortisol menghambat reaksi inflamasi akibat alergi
e. Efek terhadap sel darah dan imunitas pada penyakit infeksi
· Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfisit di dalam darah
· Kortisol à menyebabkan atrofi jaringan limfoid à kurangi keluanya sel – sel T dan antibodi dari jaringan limfoid à tingkat kekebalan terhadap benda asing berkurang à kadang menyebabkan infeksi fulminan dan kematian
EFEK ANDROGEN
Merupakan hormon kelamin yang berpengaruh besar pada hormon kelamin pria, mengatur libido dan perkembangan alat kelamin.
BAGIAN MEDULA
Medula adrenal berfungsi sebagai bagian dari system saraf otonom. Stimulasi serabut saraf simpatik pra ganglion yang berjalan langsung ke dalam sel-sel pada medulla adrenal aka menyebabkan pelepasan hormon katekolamin yaitu epinephrine dan norepinephrine. Katekolamin mengatur lintasan metabolic untuk meningkatkan katabolisme bahan bakar yang tersimpan sehingga kebutuhan kalori dari sumber-sumber endogen terpenuhi.
Efek utama pelepasan epinephrine terlihat ketika seseorang dalam persiapan untuk memenuhi suatu tantangan (respon Fight or Fligh). Katekolamin juga menyebabkan pelepasan asam-asam lemak bebas, meningkatkan kecepatan metabolic basal (BMR) dan menaikkan kadar glukosa darah.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar